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李林院士: Wnt信号转导的化学生物学研究

报告人: 李林

研究员，中科院院士

上海生科院院长，所学术委员会主任

分子生物学国家重点实验室主任

报告题目: Wnt信号转导的化学生物学研究

报告时间: 2013年9月26日（星期四）上午10:30时

报告地点:上海交通大学生命科学技术学院1-105会议室

联系人：张大兵教授

个人简介：

1983年本科毕业于南京大学生物系，1989年在中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业获博士学位，1990至1992年在美国纽约州立大学石溪分校生理与生物物理系做博士后，1992年5月回上海生化所工作至今。1991年被上海生化所聘为副研究员，1993年晋升为研究员。2000年至2002年担任上海生命科学研究院院长特别助理，2002年至2004年担任生化与细胞所常务副所长，2004年至2009年担任所长，2008年5月起担任上海生命科学研究院副院长。此外，2000年至2005年担任生物化学与细胞生物学研究所学术委员会主任，2005年至2009年担任生化与细胞所学位评定委员会主席，2006年起担任分子生物学国家重点实验室主任，2011年再次担任生化与细胞所学术委员会主任。多年来，在酶的催化和调节的作用机制和细胞信号转导的分子机制研究等方面开展研究，在国内外核心刊物上发表了60多篇研究论文。1995年获得国家杰出青年科学基金的资助，1996年获香港求是基金会“杰出青年学者奖”。1999至2003年主持国家自然科学基金重大项目“蛋白质组及蛋白质结构动态变化与功能关系”，2002至2008年作为首席科学家主持国家重点基础研究发展规划 (973计划)“炎症的细胞信号转导网络及其调控机制”项目，2010年起作为首席科学家主持国家重大科学研究计划“细胞生长调控的重要蛋白质群的功能与作用机制”项目。2006至2011年作为负责人主持国家基金委创新群体“细胞命运决定的分子网络”项目。目前担任国际期刊《JBC》编委，《Cell Research》、《ABBS》、《JNCB》、《中国生物化学与分子生物学学报》、《生命的化学》等期刊编委、编辑或副主编。

研究方向：

细胞信号转导与调控的分子机制与功能

研究工作：

通过研究Wnt信号转导的蛋白质相互作用网络及其调控的分子机制，着眼于新分子、新机制、新功能的发现，以期更深入了解胚胎发育、癌症发生等过程中 Wnt 信号所发挥的生物学功能。

Wnt 信号转导通路是一类高度保守的信号转导通路，在动物体早期发育中决定背腹轴形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件，并直接控制增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞命运；且与肿瘤发生密切相关。我们实验室的研究工作围绕Wnt 信号转导通路展开，在多个层面和系统中力求阐明Wnt信号通路的分子机制及相关的生物学功能。

在分子与细胞层面，通过规模化酵母双杂交体系、内源复合物分离与鉴定、规模化RNAi和磷酸化蛋白质组学等手段，发现和建立蛋白质相互作用和蛋白质的修饰、定位、复合物组成及基因转录过程中表观遗传学事件与Wnt信号调控之间关系的线索，以此为切入点，利用分子生物学、细胞生物学并结合表观生物学和结构生物学等多种研究手段和思路，研究目标分子或事件参与Wnt信号转导或者调控的功能及其机制。目前的工作主要集中于对细胞膜附近和细胞核内信号分子事件的研究，在对膜上受体复合物和细胞核内转录复合物的研究中，已经发现了多个参与Wnt信号转导的新分子或者是已知信号分子在Wnt信号通路中发挥的新功能。

基于Wnt信号重要的生物学功能，我们的另一方面的工作是利用多个模式生物系统研究参与Wnt信号转导通路的新分子和新机制在生物体胚胎发育和细胞分化中的作用。系统一是斑马鱼模式生物系统，通过显微注射目标基因mRNA或者MO沉默内源基因，观察斑马鱼发育表型或者使用探针检测特定分子标记，来鉴定我们研究的新分子、新机制在斑马鱼胚胎发育中所起到的作用；系统二，基因敲除小鼠，将研究的目标分子在小鼠全身或者特定组织做敲除，分析小鼠表型，并与Wnt相关小鼠表型相比较，检测新分子的生物学功能；系统三，干细胞分化系统，研究Wnt信号通路在干细胞定向分化过程中发挥调控功能的作用机制。

Wnt信号通路的失调与肿瘤发生密切相关。我们还开展了基于Wnt信号活性调节的小分子化合物的筛选，并在肿瘤细胞株系、组织样本、裸鼠模型等多个系统中验证其对肿瘤发生发展的抑制作用。通过揭示特定小分子化合物阻断Wnt信号转导从而抑制肿瘤发生的分子机制，为肿瘤治疗提供新的作用靶点。

代表性论文：

1. Zhenfei Li, Fen Nie, Sheng Wang, and Lin Li*. Histone H4 Lys 20 monomethylation by histone methylase SET8 mediates Wnt target gene activation. (2011) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, in press. (Feature Article)

2. Wei Wang, Haiyang Liu, Sheng Wang, Xiaojiang Hao*, and Lin Li*. A diterpenoid derivative 15-oxospiramilactone inhibits Wnt/b-catenin signaling and colon cancer cell tumorigenesis. (2011) Cell Res., in press.

3. Meng Li, He Wang, Tao Huang, Jiyong Wang, Yu Ding, Zhenfei Li, Jinkuo Zhang, and Lin Li*. TAB2 scaffolds TAK1 and NLK in repressing canonical Wnt signaling. (2010) J. Biol. Chem., 285, 13397-13404.

4. Ning Deng, Yanger Ye, Wei Wang, and Lin Li*. Dishevelled interacts with p65 and acts as a repressor of NF-kB-mediated transcription. (2010) Cell Res., 20, 1117-1127.

5. Bianhong Zhang, Meng Li, Liang Chen, Kai Yang, Yufei Shan, Lianhui Zhu, Shaogang Sun, and Lin Li*, and Chen Wang*. The TAK1-JNK cascade is required for IRF3 function in the innate immune response. (2009) Cell Res., 1-17.

6. Ting Chen, Meng Li, Yu Ding, Leshuai Zhang, Ying Xi, Weijun Pan, Donglei Tao, Jiyong Wang, and Lin Li*. Identification of zinc-finger bed domain containing 3 (ZBED3) as a novel axin-interacting protein that activates Wnt/b-catenin signaling. (2009) J. Biol. Chem., 284, 6683-6689.

7. Weijun Pan, Sun-Cheol Choi, He Wang, Yuanbo Qin, Laura Volpicelli-Daley, Laura Swan, Louise Lucast, Cynthia Khoo, Xiaowu Zhang, Lin Li, Charles S. Abrams, Sergei Y. Sokol, and Dianqing Wu. Wnt3a-mediated formation of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate regulates LRP6 phosphorylation. (2008) Science, 321, 1350-1353.

8. Yu Ding, Ying Xi, Ting Chen, Ji-yong Wang, Dong-lei Tao, Zhi-li Wu, Yi-ping Li, Chen Li, Rong Zeng, and Lin Li*. Caprin-2 enhances canonical Wnt signaling through regulating LRP5/6 phosphorylation. (2008) J. Cell Biol., 182, 865-872.

9. Xiao-qing Gan, Ji-yong Wang, Ying Xi, Zhi-li Wu, Yi-ping Li, and Lin Li*. Nuclear Dvl, c-Jun, b-catenin and TCF form a complex leading to stabilization of b-catenin/TCF interaction. (2008) J. Cell Biol., 180, 1087-1100.

10. Weijun Pan, Yingying Jia, Tao Huang, Jiyong Wang, Donglei Tao, Xiaoqing Gan, and Lin Li*. b-Catenin relieves I-mfa-mediated suppression of LEF-1 in mammalian cells. (2006) J. Cell Sci., 119, 4850-4856.

11. Weijun Pan, Yingying Jia, Jiyong Wang, Donglei Tao, Xiaoqing Gan, Leonidas Tsiokas, Naihe Jing, Dianqing Wu, and Lin Li*. b-Catenin regulates myogenesis by relieving I-mfa-mediated suppression of myogenic regulatory factors in P19 cells. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 17378-17383.

12. Zhong Li, Xiemei Dong, Zhenglong Wang, Wenzhong Liu, Ning Deng, Yu Ding, Liuya Tang, Tim Hla, Rong Zeng, Lin Li*, and Dianqing Wu*. Regulation of PTEN by Rho small GTPases. (2005) Nature Cell Biol., 7, 399-407.

13. Xiaoqing Gan, Zhihai Ma, Ning Deng, Jiyong Wang, Jianping Ding, and Lin Li*. Involvement of the C-terminal proline-rich motif of G proteincoupled receptor kinases in recognition of activated rhodopsin. (2004) J. Biol. Chem., 279, 49741-49746.

14. Weijun Pan, Shuzhao Pang, Tao Huang, Huiyun Guo, Dianqing Wu, and Lin Li*. Characterization of function of three domains in dishevelled-1: DEP domain is responsible for membrane translocation of dishevelled-1. (2004) Cell Res., 14, 324-330.

15. Lin Li*, Junhao Mao, Le Sun, Wenzhong Liu, and Dianqing Wu. Second cysteine-rich domain of dickkopf-2 activates canonical Wnt signaling pathway via LRP-6 independently of dishevelled. (2002) J. Biol. Chem., 277, 5977-5981.

16. Junhao Mao, Jiyong Wang, Bo Liu, Weijun Pan, Gist H. Farr III, Christopher Flint, Huidong Yuan, Shinji Takada, David Kimelman, Lin Li*, and Dianqing Wu*. Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway. (2001) Mol. Cell, 7, 801-809.

17. Qi-heng Yang, Zheng Zhu, Meng-qiu Dong, Song Ling, Chun-lai Wu, and Lin Li*. Binding of ATP to the fructose-2,6-bisphosphatase domain of chicken liver 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase leads to activation of its 6-phosphofructo-2-kinase. (2001) J. Biol. Chem., 276, 24608-24613.

18. Xiao-qing Gan, Ji-yong Wang, Qi-heng Yang, Zhong Li, Feng Liu, Gang Pei, and Lin Li*. Interaction between the conserved region in the C-terminal domain of grk2 and rhodopsin is necessary for grk2 to catalyze receptor phosphorylation. (2000) J. Biol. Chem., 275, 8469-8474.

19. Lin Li, Huidong Yuan, Wei Xie, Junhao Mao, Ann M. Caruso, Andrew McMahon, Daniel J. Sussman, and Dianqing Wu. Dishevelled proteins lead to two signaling pathways: Regulation of LEF-1 and c-Jun N-terminal kinase in mammalian cells. (1999) J. Biol. Chem., 274, 129-134.

20. Lin Li, Huidong Yuan, Carole D. Weaver, Junhao Mao, Gist H.Farr III, Daniel J. Sussman, Jos Jonkers, David Kimelman, and Dianqing Wu. Axin and Frat1 interact with Dvl and GSK, bridging Dvl to GSK in Wnt-mediated regulation of LEF-1. (1999) EMBO J., 18, 4233-4240.

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